De nouveaux indices sur une maladie neurodégénérative grave, la démence frontotemporale

Résumé: Une forme génétique de démence frontotemporale est associée à une accumulation anormale de lipides dans le cerveau alimentée par un métabolisme cellulaire perturbé. Les résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies ciblées pour la DFT.

Police de caractère: Harvard

La démence englobe une gamme de maladies neurodégénératives qui entraînent une perte de mémoire et des troubles cognitifs et affecte environ 55 millions de personnes dans le monde. Pourtant, malgré sa prévalence, peu de traitements efficaces existent, en partie parce que les scientifiques ne comprennent toujours pas exactement comment la démence survient au niveau cellulaire et moléculaire.

Maintenant, une équipe dirigée par des scientifiques de la Harvard Medical School et de la Harvard TH Chan School of Public Health a fait des progrès dans la découverte du mécanisme sous-jacent à un type de démence qui frappe tôt dans la vie.

Dans une étude publiée le 7 octobre dans communication natureLes chercheurs ont découvert qu’une forme génétique de démence frontotemporale (FTD) est associée à l’accumulation de lipides spécifiques dans le cerveau, et cette accumulation résulte d’une carence en protéines qui interfère avec le métabolisme cellulaire.

Les résultats, basés sur des expériences sur des cellules cérébrales humaines et sur des modèles animaux, fournissent de nouvelles informations sur la FTD qui pourraient éclairer la conception de nouvelles thérapies. En outre, les résultats mettent en évidence un mécanisme de perturbation métabolique qui pourrait être pertinent dans d’autres formes de neurodégénérescence, ont déclaré les chercheurs.

une boîte noire

Il existe plusieurs types de démence, chacun avec une génétique compliquée impliquant plusieurs mutations. La DFT, caractérisée par une perte de cellules dans les lobes frontaux et temporaux du cerveau, représente 5 à 10 % des cas de démence. Souvent diagnostiquées chez des patients âgés de 45 à 65 ans, les formes génétiques ont tendance à se regrouper dans les familles.

Environ 15 % du temps, la FTD est liée à une mutation spécifique du gène GRN, qui empêche les cellules cérébrales de fabriquer une protéine appelée progranuline.

Des études antérieures ont lié la progranuline à des parties de la cellule appelées lysosomes, qui sont responsables de l’entretien ménager et d’autres activités métaboliques dans les cellules.

Cependant, “la fonction des protéines, y compris son rôle dans le lysosome, est restée une sorte de boîte noire”, a déclaré le co-auteur principal Wade Harper, professeur Bert et Natalie Vallee de pathologie moléculaire au département de biologie cellulaire de l’Institut Blavatnik de HMS.

Harper a collaboré à l’étude avec les co-auteurs principaux Tobias Walther et Robert Farese Jr., qui étaient professeurs de biologie cellulaire au HMS et professeurs de métabolisme moléculaire à la Harvard Chan School lorsqu’ils ont mené la recherche, ainsi qu’avec les auteurs principaux Sebastian Boland, un ancien chercheur au Farese & Walther Lab, et Sharan Swarup, ancien chercheur au laboratoire de Harper.

Les chercheurs ont d’abord découvert que les lignées cellulaires humaines déficientes en progranuline et les cerveaux de souris, ainsi que les cellules cérébrales des patients atteints de FTD, présentaient une accumulation de gangliosides, des lipides couramment présents dans tout le système nerveux.

Ensuite, l’équipe a utilisé une technologie récemment développée pour purifier les lysosomes afin d’analyser les types et les quantités de protéines et de lipides présents en leur sein.

En utilisant cette technique, les scientifiques ont découvert que les lysosomes de ces cellules et tissus des cerveaux FTD avaient des niveaux réduits de progranuline, ainsi que des niveaux inférieurs à la normale d’un lipide appelé BMP, qui est nécessaire pour décomposer les gangliosides, les lipides couramment trouvés. dans le système nerveux central.

Cependant, lorsque les chercheurs ont ajouté du BMP aux cellules, ils ont constaté que les cellules accumulaient des niveaux beaucoup plus faibles de gangliosides.

Ensemble, les résultats suggèrent que la progranuline dans les lysosomes aide à maintenir les niveaux de BMP nécessaires pour empêcher les gangliosides de s’accumuler dans les cellules cérébrales, une accumulation qui peut contribuer à la FTD.

“Nous avons découvert un rôle pour la progranuline dans le soutien de la bonne dégradation des gangliosides” tout en montrant qu’il est possible de corriger le problème, a déclaré Farese.

“Les gens travaillent déjà sur des traitements qui impliquent de donner aux patients une source de progranuline, et nos résultats sont cohérents avec le fait que cette approche est potentiellement bénéfique sur le plan thérapeutique”, a ajouté Walther.

Les chercheurs ont découvert qu’une forme génétique de démence frontotemporale est associée à une accumulation anormale de lipides dans le cerveau qui est alimentée par un métabolisme cellulaire altéré. L’image est dans le domaine public

De plus, il peut être possible de développer des thérapies qui se concentrent sur le remplacement des BMP plutôt que sur la progranuline, a-t-il dit, et ciblent ainsi une partie différente du mécanisme.

Les chercheurs pensent également qu’un mécanisme similaire basé sur les lysosomes pourrait être pertinent pour les maladies neurodégénératives au-delà de la FTD, une idée qui, selon eux, gagne rapidement du terrain dans le domaine.

“Le lysosome peut être une caractéristique clé de nombreux types de maladies neurodégénératives, mais il est probable que toutes ces maladies se connectent au lysosome de différentes manières”, a déclaré Harper.

Par exemple, les scientifiques savent déjà qu’une protéine impliquée dans une forme génétique de la maladie de Parkinson contrôle certains aspects de la fonction lysosomale. Des recherches supplémentaires sont nécessaires, a ajouté Farese, pour comprendre précisément comment divers lipides et protéines interagissent avec les lysosomes dans le contexte de différentes maladies neurodégénératives.

Les chercheurs étudient actuellement plusieurs gènes liés à la fonction lysosomale, y compris les gènes associés aux maladies de surcharge lysosomale, pour trouver des liens entre eux.

Une question centrale qui demeure est de savoir comment la progranuline augmente les niveaux de BMP dans le cerveau. Des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider davantage les étapes mécanistes découvertes par l’équipe et pour expliquer comment l’accumulation de lipides se traduit par un déclin cognitif.

“Cette étude démontre la puissance de la collaboration et de la science du suivi”, a déclaré Walther. “En utilisant les bons outils et en posant les bonnes questions détaillées, vous pouvez parfois découvrir des choses inattendues.”

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Cela montre un doigt touchant une tête.

Financement et paternité

Parmi les autres auteurs figuraient Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh et Joao Paulo du HMS et de la Harvard Chan School ; Geetika Aggarwal et Andrew Nguyen de l’École de médecine de l’Université Saint Louis ; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg et William Seeley de l’Université de Californie à San Francisco ; Michal Surma et Christian Klose de Lipotype GmbH.

L’étude a été soutenue par le Bluefield Project to Cure FTD, les National Institutes of Health (R01NS083524 ; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, l’initiative Aligning Science Across Parkinson’s Initiative (ASAP-000282), les Instituts de recherche en santé du Canada et le Institut médical Howard Hughes.

Divulgations: Wade Harper est fondateur et membre du conseil consultatif scientifique de Caraway Therapeutics Inc. et membre fondateur du conseil scientifique d’Interline Therapeutics Inc. Robert Farese Jr. est membre libre du conseil d’administration du Bluefield Project to Cure FTD. Tobias Walther est fondateur et président du conseil consultatif scientifique d’Antora Bio Inc.

À propos de cette FTD et de l’actualité de la recherche génétique

Auteur: Ekaterina Pesheva
Police de caractère: Harvard
Contact: Ekaterina Pesheva – Harvard
Image: L’image est dans le domaine public.

recherche originale : Libre accès.
“La déficience du gène de la démence frontotemporale GRN provoque une gangliosidose” par Wade Harper et al. communication nature


résumé

Le déficit du gène de la démence frontotemporale GRN entraîne une gangliosidose

Haploinsuffisance de VERT provoque la démence frontotemporale (FTD). Les VERT locus produit la progranuline (PGRN), qui est clivée en polypeptides de granuline lysosomale. La fonction des granulines lysosomales et la raison pour laquelle leur absence provoque une neurodégénérescence ne sont pas claires.

Ici, nous avons constaté que les cellules humaines déficientes en PGRN et les cerveaux murins ainsi que les lobes frontaux humains de VERTLes patients atteints de FTD muté ont des niveaux élevés de gangliosides, des glycosphingolipides qui contiennent de l’acide sialique.

Dans ces cellules et tissus, les niveaux d’enzymes lysosomales qui catabolisent les gangliosides étaient normaux, mais les niveaux de bis (monoacylglycéro) phosphates (BMP), des lipides nécessaires au catabolisme des gangliosides, étaient réduits en cas de déficit en PGRN.

Nos résultats indiquent que les granulines sont nécessaires pour maintenir les niveaux de BMP pour soutenir le catabolisme des gangliosides, et que le déficit en PGRN dans les lysosomes conduit à la gangliosidose.

L’accumulation de gangliosides lysosomiques peut contribuer à la neuroinflammation et à la susceptibilité à la neurodégénérescence observée dans la FTD en raison d’un déficit en PGRN et d’autres maladies neurodégénératives.

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